創薬ミッション

カギをにぎる、表面の2つの「手」

ウイルスの表面には、2種類のとげが生えています。ヘマグルチニン（HA）は、細胞をつかむ「くっつく手」。ノイラミニダーゼ（NA）は、増えたウイルスを細胞から切りはなす「はさみ」です。

インフルエンザウイルスが増えるしくみ

ウイルスは自分では増えられません。細胞にくっついて中に入り、細胞の工場を乗っ取って、自分のコピーを大量につくらせます。①〜⑥の場面がくり返し流れます。

このどこかを止めれば、ウイルスは広がりません。どこを止めればよいでしょう。

はさみが広げる、薬が止める

「薬なし」と「薬あり」を切りかえてみてください。インフルエンザの薬は、ウイルスが細胞から出てくるのを止めるのではありません。はさみのくぼみにはまって、出てきたウイルスが細胞から離れられないようにします。

ねらうのは「はさみのくぼみ」。ここにぴったりはまる分子が、薬の候補になります。

鍵と鍵穴：はまる分子の2つの条件

ドッキング・パズル

4つの候補のうち、くぼみにいちばんよくはまるのはどれでしょう。予想してから、候補を順に入れてみてください。

これがドッキング計算の考え方です。本物の計算では、はまる強さをエネルギーで見積もります。

コンピュータなら、一気にためせる

実験で分子を1つずつ作って調べると、とても時間がかかります。コンピュータなら、何十万、何百万という候補を計算でふるいにかけ、有望なものだけを選び出せます。これをバーチャルスクリーニングといいます。

人類が見つけた答え

くぼみの形をもとに、コンピュータを使って設計されたのが、リレンザ（ザナミビル）とタミフル（オセルタミビル）です。どちらも同じくぼみにはまる薬で、真ん中の環とまわりの飾りの並び方がよく似ています。ドラッグすると、分子を回せます。

ところが、リレンザは粉を吸いこむ吸入薬、タミフルはカプセルの飲み薬です。同じくぼみにはまるのに、なぜ飲み方がちがうのでしょう。

飲み薬が、ウイルスのいる場所に届くまで

1. 1

   口から飲む

   カプセルの薬が、胃を通って小腸へ。

2. 2　関門

   小腸の細胞膜を通る

   膜を通り抜けられた分子だけが、血液に入れる。

3. 3

   血液で全身へ

   血液にのって、体じゅうに運ばれる。

4. 4

   ウイルスに届く

   のどや気管のウイルスの、はさみのくぼみにはまる。

リレンザは、粉を吸いこんで、ウイルスのいるのどや気管に直接届ける吸入薬です。飲み薬にするには、2 の関門を越えなければなりません。

最初の関門：腸の細胞膜

飲み薬は、小腸の細胞膜を通り抜けないと血液に入れません。細胞膜の中は、油のような層です。ボタンで3種類の分子を1つずつ送りこんでみてください。油になじむ分子（こはく色）は油の層にとけこんで通り抜け、水のような小さな分子（緑）はすきまをすり抜けます。ところが、水になじむ分子（青）は、膜の表面ではね返されてしまいます。

リレンザは、この青い分子のように、水になじむ分子です。では、なぜ水になじむのでしょう。

なぜ水になじむ？　O–H が水と手をつなぐから

「水を入れる」を押すと、まわりに水の分子が近づきます。ブドウ糖の O–H には水が手をつないでくっつき（点線＝水素結合）、油（ヘキサン）のまわりからは水が離れていきます。水の分子をまとった分子は、油の層にとけこめません。

リレンザの、環から伸びた枝（側鎖）は、ブドウ糖のように O–H だらけです。だから水になじみ、膜ではね返されます。

なじみやすさを、数で表す：log P

油（オクタノール、上）と水（下）を同じ量入れた容器に分子を入れて振ると、油と水にどう分かれるかは分子ごとに決まっています。その比（油の濃さ ÷ 水の濃さ）の対数が log P です。log P が 1 増えると、油になじむ度合いが 10 倍になります。物質のボタンを押すと、よく振ってから2つの層に分かれていくようすを比べられます。

log P が大きい分子ほど、膜の油の層にとけこみやすく、飲んでも体に入りやすくなります。ただし大きすぎると、こんどは水（血液）に溶けにくくなります。飲み薬には、ちょうどよい範囲があります。

リレンザの log P は −3.79

リレンザを書き換えて、飲み薬にしよう

くぼみにはまる骨組みは残したまま、水になじむ部分を油になじむ形に書き換えると、log P はどう変わるでしょう。書き換える場所は4つです。① O–H が3つ並んだ枝（側鎖）を、炭素と水素の枝に。② N と H がたくさんついた部分（グアニジノ基）を、小さなアミノ基（NH₂）に。③ 環の中の O を C に。④ 端の COOH を、炭素の鎖をつけた形（エステル）に。どの書き換えがいちばん効くか予想してから、①〜④を1つずつ押してみてください。log P は、分子の構造からコンピュータが計算します。

計算には、原子ごとの寄与を足し合わせるクリッペン法（RDKit という無料のソフト）を使っています。はじめに計算の道具を読みこむので、10秒ほどかかります。途中の段階は考え方を見せるためのもので、実際の合成の道筋ではありません。

4か所を書き換えると、タミフルになる

①〜④を押すと、リレンザからタミフルへ書き換えた場所が光ります。くぼみにはまる骨組みは残して、水になじむ O–H・N–H を、油になじむ C–H に置きかえました。④のエステルには、もう1つ工夫があります。エステルのままでは、くぼみのプラスの部分と引き合うマイナスの COO⁻ になれず、うまくはまりません。そこで、飲んだあと体の中でエステルが外れ、はまる形に戻るように作ってあります。このような薬を、プロドラッグと呼びます。

①の枝も、ただ log P を上げただけではありません。実際のタミフルの枝は、くぼみの中にある油になじむ小さなすき間（ドッキング・パズルの「油の場所」）に入りこんで、結合を強めるように設計されています。

データから規則を学ぶ

STEP 3 で使った log P の計算法は、実際に測った多くの分子の log P から、「どの原子がどれだけ log P を上げ下げするか」を学んで作られています。下の図では、アルコールの実測値から、炭素1個ぶんの寄与を学びます。「学習する」を押すと、規則が少しずつデータに合っていきます。

学んだ規則で、まだ測っていない分子の log P を予測し、答え合わせもできます。今では、AI（機械学習）が、log P だけでなく、薬の効き目や副作用まで予測するようになっています。